Στις 4 Οκτώβρη 1965, ο Φιντέλ Κάστρο σε ένα έκτακτο ραδιοτηλεοπτικό του μήνυμα προς το λαό της Κούβας, ανακοινώνει ότι ο πρώην υπουργός Βιομηχανίας της Κούβας, Ερνέστο Τσε Γκεβάρα, εγκατέλειψε την Αβάνα «για να πολεμήσει τον ιμπεριαλισμό σε άλλες χώρες». Ηταν η λύση ενός «μυστηρίου» που άρχισε την άνοιξη εκείνης της χρονιάς. Η τελευταία δημόσια εμφάνιση του Τσε ήταν στις 15 Μάρτη στο αεροδρόμιο της Αβάνας. Κατόπιν εξαφανίζονται τα ίχνη του. Η προπαγάνδα των Αμερικανών οργιάζει. Κάνει λόγο για αυτοκτονία του Τσε, για δολοφονία, για ρήξη στις σχέσεις του με τον Κάστρο και άλλα πολλά.

Στις 4 Οκτώβρη ο Φιντέλ λύνει το μυστήριο αποκαλύπτοντας ότι ο Τσε έφυγε από την Κούβα τον Απρίλη του 1965 έχοντας αφήσει στον ηγέτη της Κούβας την επιστολή της παραίτησής του από τα υπουργικά αξιώματα και τον χαιρετισμό του προς το λαό της Κούβας. Η επιστολή έχει την ημερομηνία της 1ης Απρίλη 1965. Ο δύο άνδρες συμφώνησαν ότι η αναχώρηση του Τσε από την Κούβα θα έπρεπε να δημοσιοποιηθεί αργότερα για λόγους ασφαλείας και για να έχει μεγαλύτερη ευχέρεια κινήσεων στην αποστολή του.

Στην επιστολή του προς την ηγεσία και το λαό της Κούβας, ο 37χρονος επαναστάτης δηλώνει: «Νομίζω ότι εξεπλήρωσα το καθήκον μου απέναντι στην κουβανέζικη επανάσταση... Τώρα, άλλες χώρες του κόσμου έχουν ανάγκη των ταπεινών προσπαθειών μου. Επαναλαμβάνω ότι απαλλάσσω την Κούβα από κάθε ευθύνη εκτός από εκείνη που πηγάζει από το παράδειγμά της...».

Ο κόσμος θα ξαναμάθει για τον Τσε τον Οκτώβρη του 1967 όταν μετά από σκληρή μάχη, τραυματισμένος συλλαμβάνεται στη Σάντα Κρουζ της Βολιβίας και στη συνέχεια δολοφονείται εν ψυχρώ από πράκτορες της CIA.

Στο διάστημα που μεσολάβησε από τον Απρίλη του 1965 μέχρι τη δολοφονία του, ο Τσε είχε πάρει μέρος στον επαναστατικό εθνικοαπελευθερωτικό αγώνα του λαού του Κογκό και στη συνέχεια επέστρεψε στη Λατινική Αμερική με μια ολιγοήμερη παραμονή στην Πράγα. Μετά από ένα πολύ σύντομο διάστημα παραμονής στην Κούβα, μεταβαίνει το Νοέμβρη του 1966 στη Βολιβία για να αναπτύξει την επαναστατική, διεθνιστική του δράση.