Ο μπάσταρδος «γιος της καλογριάς» γεννήθηκε σε μια σπηλιά κοντά στο Μαυρομμάτι Καρδίτσας το 1782. Τα παιδικά του χρόνια τα πέρασε κυνηγημένος κι εγκαταλειμμένος στο Μαυρομμάτι και στη Γράλιστα. Στα δεκαπέντε του βγήκε στο βουνό. Νεαρός έπεσε στα χέρια του Αλή Πασά των Ιωαννίνων, ενώ στα 23 του βγήκε Κλέφτης στο βουνό δίπλα στον θρυλικό Κατσαντώνη.

Μετά τη διάλυση της πρώτης πολιορκίας του Μεσολογγίου (31 Δεκέμβρη 1822) ανάγκασε μέρος του στρατού του Ομέρ Βρυώνη και του Κιουταχή να οπισθοχωρήσει προς το Αγρίνιο. Η φυματίωση από την οποία υπέφερε τον ανάγκασε να πάει στην Ιθάκη όπου οι γιατροί του έδωσαν λίγες ελπίδες ζωής. Οταν επέστρεψε στο Μεσολόγγι και ζήτησε την αρχηγία των ελληνικών όπλων στα Αγραφα, ο Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος τον κατηγόρησε για προδότη! Τελικά η κυβέρνηση του αναγνώρισε όλους τους βαθμούς και τα αξιώματά του αφού ο Καραϊσκάκης κατέφυγε στο Ναύπλιο.

Το τραγικό τέλος του ήρθε στο σημερινό Νέο Φάληρο και ενώ αρχιστράτηγος του Αγώνα ήταν ο Αγγλος Τσορτς. Στις 22 Απρίλη 1827 σε μια μικροσυμπλοκή μεταξύ Ελλήνων και Τούρκων, μια σφαίρα πολύ ύποπτης προέλευσης, τον χτύπησε θανάσιμα και πέθανε την επόμενη 23 Απρίλη. Ο θάνατός του συγκλόνισε τους αγωνιστές και ιδιαίτερα το στράτευμα που ήταν αναγκασμένο να υπακούει στους Αγγλους Τσορτς και Κόχραν. Η συμφορά μετά το θάνατο του Καραϊσκάκη ολοκληρώθηκε με την πανωλεθρία στη μάχη του Ανάλατου στις 24 Απρίλη και τον περιορισμό της Επανάστασης στο Μοριά, γεγονός που εξυπηρετούσε απόλυτα τα μακροπρόθεσμα σχέδια των Αγγλων.