Προς το τέλος του 19ου αιώνα, ο Πολ Ερλιχ διαπίστωσε ότι χρωστική που διοχετεύεται στο αίμα ενός πειραματόζωου, ενώ χρωματίζει όλα τα άλλα όργανα δεν καταφέρνει να μπει και να χρωματίσει και τον εγκέφαλο. Και αντίστροφα, όταν διοχετευτεί στον εγκέφαλο, δεν καταφέρνει να φτάσει στα άλλα όργανα. Χρειάστηκε μισός αιώνας και ένα μικροσκόπιο 5.000 φορές πιο ισχυρό από του Ερλιχ για να εντοπιστεί ο φραγμός που υπάρχει μεταξύ κυκλοφορίας του αίματος και εγκεφάλου. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός βρίσκεται μέσα στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, το συνολικό μήκος των οποίων σε κάθε άνθρωπο φτάνει τα 650 χιλιόμετρα, καθώς διακλαδίζονται για να τροφοδοτήσουν με ενέργεια και οξυγόνο τους 100 δισεκατομμύρια νευρώνες. Τα τοιχώματα αυτών των αγγείων καλύπτονται από ενδοθηλιακά κύτταρα, όπως συμβαίνει σε όλα τα αιμοφόρα αγγεία, με τη διαφορά ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα στα αγγεία του εγκεφάλου είναι πολύ πιο πυκνά διαταγμένα, εμποδίζοντας την έξοδο από τα αγγεία των χρωστικών και άλλων μεγάλων και ενδεχομένως παθογόνων ή τοξικών μορίων, καθώς και την αντίστροφη πορεία αυτών των ουσιών.

Οι γιατροί έμαθαν να αντιμετωπίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ως αδιαπέραστο τοίχο για τα φάρμακα και ταυτόχρονα, λόγω της σημαντικής λειτουργίας του, ως κάτι που καλό είναι να μην πειράζει κανείς. Η στάση αυτή άλλαξε τα τελευταία χρόνια. Τώρα οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι αυτός ο «τοίχος» σφύζει από δραστηριότητα καθώς κύτταρα και από τις δυο πλευρές (αίμα και εγκέφαλος) επικοινωνούν και αλληλοεπηρεάζονται. Υπάρχει πλειάδα μοριακών διόδων μέσα στην ενδοθηλιακή μεμβράνη, που ρυθμίζουν την κυκλοφορία, μπλοκάροντας ορισμένες ουσίες και οδηγώντας άλλες στο πέρασμα. Ακόμα και λευκοκύτταρα, που θεωρούνταν πάρα πολύ μεγάλα για να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, τρυπώνουν συχνά για να κάνουν περιπολία στον εγκέφαλο για παθογόνα.

Η επιστήμη αντιμετωπίζει πια τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όχι ως κάτι παθητικό, αλλά ως ζωτικό όργανο, που αποτελείται από πολλά είδη κυττάρων, συμπεριλαμβανόμενων εκείνων που περιβάλλουν τα αγγεία μέσα στον εγκέφαλο. Οργανο που παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαδικασία της ανάπτυξης, της γήρανσης, αλλά και στις ασθένειες. Χάρη σε νέες βελτιώσεις στη μικροσκοπία, μπορούν τώρα να δουν αυτό το όργανο πιο κοντά και καθαρά από ποτέ και να παρακολουθήσουν τη δράση του in vivo, στον εγκέφαλο ζωντανών ποντικιών (μικροσκοπία δύο φωτονίων, τεχνική απεικόνισης των ανώτερων 300 εκατομμυριοστών του μέτρου του εγκεφαλικού φλοιού).

Διαπιστώθηκε ότι μη νευρωνικά κύτταρα, όπως τα αστροκύτταρα και τα μικρόγλοια, παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Τα πρώτα διευκολύνουν την επικοινωνία ανάμεσα στους νευρώνες και τα κύτταρα των αγγείων και του αίματος, ενώ τα δεύτερα λειτουργούν ως φρουροί του φραγμού, που επισκευάζουν σε μερικά λεπτά οποιαδήποτε μικρή ρήξη του.

Οι ερευνητές μελετούν ειδικά το ρόλο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε ορισμένες ασθένειες. Η σκλήρυνση κατά πλάκας, ασθένεια που προκαλείται από την καταστροφή της μόνωσης μυελίνης γύρω από τα νεύρα λόγω επίθεσης από το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα, είναι γνωστό εδώ και χρόνια ότι εξελίσσεται κατά κύματα. Ολο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι πριν από κάθε επεισόδιο χειροτέρευσης της ασθένειας, έχει προηγηθεί κάποια ρήξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, που επιτρέπει τη μαζική είσοδο λευκοκυττάρων στον εγκέφαλο, τα οποία επιτίθενται στη μυελίνη θεωρώντας τη ξένο σώμα. Για τη ρήξη του φραγμού φαίνεται να ευθύνονται οξειδωτικοί παράγοντες, που ίσως θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με αντιοξειδωτικά. Η εμπλοκή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού δίνει ήδη άλλη οπτική στην αντιμετώπιση αυτής της βαριάς ασθένειας.

Το ίδιο συμβαίνει και με την επιληψία. Εδώ και καιρό οι γιατροί γνωρίζουν ότι οι κρίσεις επιληψίας σχετίζονται με προσωρινές ρήξεις στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ως πρόσφατα θεωρούσαν ότι οι ρήξεις αυτές είναι αποτέλεσμα της διαδικασίας που οδηγεί στις κρίσεις, αλλά έχουν αρχίσει να αναθεωρούν, καθώς πραγματοποιήθηκε τεχνητή πρόκληση επιληπτικών κρίσεων σε ποντίκια με διατάραξη του αιματοεγκεφαλικού τους φραγμού.

Αλλοι επιστήμονες εντόπισαν δύο πρωτεΐνες του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, των οποίων η δυσλειτουργία μπορεί να παίζει ρόλο στο Αλτσχάιμερ. Μία από τις πρωτεΐνες βοηθά το πέρασμα του βήτα-αμυλοειδούς από το αίμα στον εγκέφαλο, ενώ η άλλη το αποβάλλει. Οταν διαταραχτεί η ισορροπία μεταξύ των δύο ρυθμιστικών πρωτεϊνών, τότε είτε πολύ βήτα-αμυλοειδές εισέρχεται στον εγκέφαλο, είτε λιγότερο απ' ό,τι πρέπει εξέρχεται, με αποτέλεσμα να συσσωρεύεται σ' αυτόν και να σχηματίζει τις χαρακτηριστικές πλάκες, που συνδέονται με την εμφάνιση και την εξέλιξη του Αλτσχάιμερ.

Η επισκευή ρηγμάτων στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι η μία πλευρά. Η άλλη πλευρά είναι το σκόπιμο άνοιγμα προσωρινών ρηγμάτων, ώστε να μπορέσουν να περάσουν στον εγκέφαλο τα μόρια των φαρμάκων (περίπου 98% των φαρμάκων δεν μπορούν να περάσουν τον φραγμό). Τεχνικές που αναπτύχθηκαν στο παρελθόν, όπως η χημική μετατροπή των φαρμάκων ώστε να γίνουν πιο λιόφιλα για να διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες, δεν είχαν τον επιθυμητό βαθμό επιτυχίας, ενώ ταυτόχρονα εμφάνισαν παρενέργειες, καθώς τα φάρμακα για τον εγκέφαλο αποκτούσαν την ικανότητα να διαπερνούν στο μέγιστο βαθμό όλα τα άλλα όργανα του σώματος και να συσσωρεύονται σ' αυτά.